في أغسطس عام 1966 عُيّن ممثلًا لحاكم أبوظبي في المنطقة الشرقية. وفي 1 فبراير 1969، عُيّن وليًّا لعهد إمارة أبوظبي. وفي الأول من يوليو عام 1971، تولّى رئاسة أول مجلس وزراء محلي لإمارة أبوظبي، بالإضافة إلى حقيبتَي الدفاع والمالية في المجلس. وفي 20 يناير 1974، أصبح نائبًا لرئيس مجلس الوزراء الاتحادي، وعُيّن في عام 1976 نائبًا للقائد الأعلى للقوات المسلحة لدولة الإمارات. وخلال هذه السنوات، كان الشيخ خليفة سندًا للشيخ زايد في بناء الدولة، وتحقيق نهضتها الحضارية.

في الثالث من نوفمبر 2004، أصبح الشيخ خليفة بن زايد رئيسًا لدولة الإمارات العربية المتحدة، وحاكمًا لإمارة أبوظبي، حيث شهدت دولة الإمارات العربية المتحدة في عهده تطورًا كبيرًا على جميع المستويات التنموية. وكان خلال سنوات حياته محبوبًا من شعبه؛ نظرًا لقربه من الناس وتواضعه وسياساته التي تمحورت حول رفاهية الشعب.

وفي يوم الجمعة 13 مايو 2022، انتقل الشيخ خليفة بن زايد آل نهيان إلى جوار ربه بعد أن ترك إرثًا ثريًّا من العمل المخلص لمصلحة الوطن.